Em 1930, o palacete foi adquirido de Áurea de Castro Guaritá pelo Bispo de Uberaba, Dom Frei Luiz Maria de Santana, para nova sede do Episcopado. Denominado Palácio Episcopal São Luiz, passou a servir como residência do bispo e administração do bispado.

Em 1962, a Diocese de Uberaba foi elevada a Arquidiocese Metropolitana para administrar os bispados que iam sendo criados em outras cidades da região. O palácio tornou-se sede da Arquidiocese, ao mesmo tempo em que continuava como residência do arcebispo.

Em 1982, durante o episcopado de Dom Benedito de Ulhoa Vieira, a administração da Cúria Metropolitana foi transferida do Palácio São Luiz para o prédio que abrigava o Seminário São José, situado na Praça Dom Eduardo. Com a mudança, o Palácio São Luiz tornou-se muito grande e oneroso para servir apenas como residência do arcebispo, sendo transferida para uma casa de menores dimensões e o palácio tornou-se imóvel para aluguel.

Em 2024, o Palácio passou por novas reformas, com a edificação principal sendo restaurada, respeitando suas características históricas, e a construção de um novo prédio no entorno, dando novos usos para o Palácio.